陳列平等最新綜述:PD

編輯: 逍遙路 關(guān)鍵詞: 高中生物 來源: 高中學(xué)習(xí)網(wǎng)




今天的《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表一篇由華人免疫大牛鄒偉平、陳列平教授和斯隆的Wolchok教授撰寫的一篇關(guān)于目前PD-1信號(hào)通路在抗癌領(lǐng)域研究的綜述。目前最為活躍的領(lǐng)域一是根據(jù)腫瘤、免疫細(xì)胞標(biāo)記、基因變異、表觀遺傳基因異常、以及環(huán)境信號(hào)如胃腸道菌群預(yù)測(cè)阻斷PD-1信號(hào)通路的臨床應(yīng)答。二是有根據(jù)的選擇與PD-1/PD-L1抗體的組合療法以擴(kuò)大應(yīng)答人群,延長(zhǎng)應(yīng)答時(shí)間。似乎針對(duì)免疫療法的動(dòng)物模型建立沒有太多活動(dòng)。

【藥源解析】:這幾位作者都是免疫界的大佬,而我有限的免疫知識(shí)都是來自YouTubeUniversity。所以我只能簡(jiǎn)單重復(fù)一下該文核心觀點(diǎn),我主要從終端用戶的角度解讀一下目前這些研究活動(dòng)。

關(guān)于生物標(biāo)記我認(rèn)為作者相信PD-L1在腫瘤和幾類免疫細(xì)胞的表達(dá)是預(yù)測(cè)腫瘤惡性程度以及PD-1抗體療效的可靠生物標(biāo)記,但是目前的探針取樣手段不一定能全面檢測(cè)PD-L1表達(dá),新的影像技術(shù)可能會(huì)更準(zhǔn)確。另外PD-L1受免疫環(huán)境影響不太穩(wěn)定,也影響這個(gè)標(biāo)記作為預(yù)測(cè)應(yīng)答的價(jià)值。腫瘤基因變異也有一定的預(yù)測(cè)能力,但高變異率不一定就免疫原性更高,雖然PD-1抗體療效最好的黑色素瘤和肺癌都變異率較高。表觀遺傳基因控制的TH-1趨化因子表達(dá)水平、胃腸菌群也對(duì)應(yīng)答有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。作者提到的所謂“inflamed腫瘤”綜合了這些預(yù)測(cè)因素,粗略相當(dāng)于應(yīng)答指數(shù)。

擴(kuò)大PD-1抗體應(yīng)答人群的主要思路是組合療法。抑制控制TH-1趨化因子表達(dá)的表觀遺傳蛋白如EZH2抑制劑是個(gè)方向。和過繼T細(xì)胞療法如前幾天講到的體外擴(kuò)展TIL和基因改造的TCR復(fù)方也有理論基礎(chǔ),但作者提到現(xiàn)在沒有直接證據(jù)表明針對(duì)腫瘤新抗原的T細(xì)胞在PD-1抗體治療中參與了腫瘤的清除。解除腫瘤微環(huán)境的其它免疫抑制因素如Treg、COX2,以及通過調(diào)控TNF通路繼續(xù)激活T細(xì)胞也是一個(gè)選擇。另外腫瘤疫苗、腫瘤病毒、化療、放療也都可以和PD-1抗體聯(lián)合作為復(fù)方。但是我個(gè)人認(rèn)為如何在臨床前準(zhǔn)確優(yōu)化、遴選這些組合至關(guān)重要。

前兩天我們講到建立足夠可靠的臨床前篩選模型和預(yù)測(cè)病人應(yīng)答標(biāo)記是免疫療法可持續(xù)發(fā)展的前提。我們?yōu)槭┵F寶在絕大多數(shù)人質(zhì)疑免疫療法、輝瑞放棄第一個(gè)CTLA4抗體tremelimumab的惡劣環(huán)境下發(fā)現(xiàn)Yervoy、Opdivo點(diǎn)贊,但是制藥工業(yè)不能被這些藥物的巨大成功所迷惑而忘記了新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。不可否認(rèn)我們對(duì)免疫療法的理解有了長(zhǎng)足的進(jìn)步,但PD-1是百年免疫療法開發(fā)中第一個(gè)真正成功的例子。如果把沒吃飽之前買的那些包子都算上,PD-1抗體的開發(fā)成本是驚人的。進(jìn)入臨床的免疫療法需要經(jīng)過適當(dāng)?shù)膬?yōu)化和遴選,病人必須有一定應(yīng)答標(biāo)記,組合療法要有相對(duì)可靠的科學(xué)依據(jù)。否則免疫療法可能成為生物制藥投資的一個(gè)黑洞。


本文來自:逍遙右腦記憶 http://www.simonabridal.com/gaozhong/350054.html

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